CML耐药突变如何处理？这些ASH继续教育内容值得一看！

第65届美国血液学会（ASH）年会于2023年12月9日～12日在美国加利福尼亚州圣地亚哥召开。江倩教授团队现将2023年ASH继续教育慢性髓系白血病（CML）专题进行归纳、总结，分享给大家。

在众多TKI耐药机制中，ABL突变是目前唯一可用于指导临床治疗决策的。无论是ELN还是NCCN指南，当CML患者出现非最佳疗效或治疗失败时，均建议完善ABL突变检测，以指导患者及时更换合适、敏感的TKI药物，从而改善治疗反应和结局、防止出现包括复合突变在内的突变累积，后者可导致疾病进展。如今，二代测序（NGS）技术和数字PCR（dPCR）也被探索用于检测ABL突变，它们各有优劣。本篇文章重点总结了ABL突变的检测及其在临床中的应用。

a. 根据ELN2020推荐，TKI治疗反应为“失败”（建议更换TKI）或“警告”（继续治疗或换药）时；

需要注意的是，当患者出现“失败”或“警告”疗效时，需要考虑疗效不佳的真实原因，包括服药依从性差、药物相互作用（尤其是老年患者，常同时服用其他药物）或TKI耐药。

c. 丧失原先获得的治疗反应，包括完全血液学反应（CHR）、完全细胞遗传学反应（CCyR）或主要分子学反应（MMR）；

ABL突变目前被认为多是在TKI压力选择下产生，因此初诊患者几乎不存在ABL突变；同理，停药后丧失MMR的患者也罕见报道ABL突变。

2、 CMs通常由于患者对多种TKI连续耐药，在原有的突变克隆未被完全消除的情况下，遭受序贯TKI耐药的“二次打击”从而产生；

3、体外研究显示，普纳替尼联合Asciminib、普纳替尼联合羟基脲或Palbociclib（CD4/6抑制剂）具有抑制T315I在内的复合突变活性，相关临床试验正在进一步探索中。

3、突变特异的质谱法（MS）和微滴式数字聚合酶链式反应（ddPCR）较NGS更为敏感和准确；

6、由于只有Sanger测序和NGS技术能够对ABL突变情况进行详细描述，因此在面对以下情况时，上述两种检测能带来更多的信息，可被优先考虑：

2. 对于疗效警告的患者，可选择维持原治疗或更换TKI，此时若检出突变则更支持更换TKI。但当检出突变的意义不明确时（无论是由于缺乏药敏数据还是突变负荷较低），建议1-3月后再次检测，观察突变是否持续存在或负荷增加，以判断该突变是否与不良治疗反应相关；同时加强分子学监测，根据BCR::ABL1转录本水平情况决定是否更换治疗方案；

3. 无论检出的突变临床意义是否明确，其本质反映的是患者基因组不稳定性。因此，一旦检出突变，意味着患者需要更加密切的随访、监测。

注：在表上列出的单个突变，应在后续治疗中排除一种或多种不敏感的第二代TKIs或普纳替尼。除V229L、T315A、T315L和T315M外，其他所有突变也均对伊马替尼耐药。由于某些突变对Asciminib敏感性的数据来自体外和体内实验，因此该药在括号中给出，仅作为提示。Asciminib耐药基因突变有待进一步明确后继续完善更新。